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成都先导董事长李进

原标题:强生、辉瑞等19个全球Top20药企为何纷纷选择同一技术布局小分子新药研发

每经编辑:张海妮

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位于天府国际生物城的成都先导药物开发有限公司前台 图片来源:每经记者
曾剑 摄

跨国药企如何破解投资回报率低的难题

近日,有消息称总部位于成都的成都先导药物开发有限公司在考虑科创板上市的事情。

2017年,GSK关闭上海张江的神经疾病研发中心;礼来制药关闭上海张江的中国研发中心;

成都先导拥有的核心技术为“DNA编码化合物库合成及筛选技术”,为全球可基于此技术进行规模化新药研发合作的少数几家公司之一。”DNA编码化合物库技术就像做拼图,一旦与疾病靶点‘对接’成功,就意味着该疾病迎来了配套新药研发并最终走向临床的第一步。”成都先导董事长李进博士曾解释称。

2016年,诺华关闭细胞和基因疗法部门

对此,《每日经济新闻》记者致电公司董事长、首席执行官李进博士。在李进博士看来,生物医药产业需要“科学+人才+资本”,资本对产业的发展十分重要,科创板给业内企业打开了新的融资窗口,提供了更大发展平台,“但具体什么时候上报,能不能上报,目前还难以明确。”

2015年,艾伯维关闭肾病研究中心。

生物医药细分行业龙头

……

成都先导成立于2012年,注册资本约1.41亿元。公司是一家拥有DNA编码化合物库合成及筛选技术自主发明专利的企业,致力于为创新药物研发过程中先导化合物的发现扫清技术壁垒,推动原创小分子药物研发。

与过去15年跨国药企争先在华建立研发中心的繁荣景象相比,近两年跨国大药企对其在华研发中心及投入资源的大幅削减甚至关闭,让人不免对新药研发前景担忧。

成都先导拥有的核心技术为“DNA编码化合物库合成及筛选技术”。据了解,这项技术能够短时、高效地完成上亿级别的分子库构建和筛选,在新药发现中展露出显着的时间优势和成本优势。

据德勤2017年12月发布的报告,2017年全球排名靠前的12家大型药企在2017年新药研发的投资回报率仅为3.2%,上市一款新药的平均花费高达19.9亿美元。

李进博士向《每日经济新闻》记者表示:“公司通过多年的努力目前约有4000多亿的分子在DNA化合物编码库里。在小分子领域,公司的规模应该是全球最大的。”

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据悉,成都先导的合作模式包括“定制DNA编码化合物库”。在该模式下,合作伙伴提供化合物结构及建库要求等信息,成都先导负责DNA编码化合物库的设计及方案实施。而在“DNA编码化合物库筛选”模式下,合作伙伴为研究项目提供靶标,利用成都先导的DNA编码化合物库进行苗头化合物筛选及验证。

除了巨大的研发投入,通常新药上市时,最初化合物专利保护期也所剩无几,触底可见的专利保护期甚至无法支持到新药销售峰值就要面对仿制药的围攻及专利挑战。

成都先导的合作伙伴包括巴斯夫、辉瑞、强生、默沙东、先声药业、天士力药业等一众国内外大型药物公司。“全球最大的20个药物公司里面有一大半都与我们合作。”李进博士表示。

在保证新药质量前提下,如何缩短研发周期,提高成功率成为所有制药人关心的话题。无论是合作研发,IP-VC-CRO,整体外包等模式,还是深入研究靶点,提高筛选技术等手段,科学家们都在进行积极尝试。

此外,成都先导还具备很强的新药研发能力。基于DNA编码化合物库筛选技术平台,成都先导正在进行逾20项新药研发项目,公司还可进行“特色化学或生物研发合作”。

2018年6月,阿斯利康的科学家统计了2016年-2017年间发表在《Journal of
Medicinal
Chemistry》的66篇新药研发类文章以探讨常用的药物发现策略,总结出5种常用的技术,包括基于已知结构化合物的衍生物方法、随机高通量筛选、基于结构的药物设计、基于片段的先导化合物发现及DNA编码化合物库筛选。其中DNA编码化合物库技术是新药研发中的新兴技术之一,在过去几年时间里取得了巨大发展,受到国内外大药企及投资人的青睐。

记者翻阅成都先导的公司新闻发现,3月,公司同印度太阳药业和国际性制药企业Almirall签署了新药研发合作协议。

有报道称,阿斯利康曾表示使用DEL技术是促使其研发生产率发生好转的原因之一。

是否申报、何时申报暂未明确

对1992年-2018年7月期间被PubMed数据库收录的DNA编码化合物库技术相关文献分析,在学术界和工业界,DNA编码化合物库技术的研究与应用自2012年开始呈现上升趋势,众多基于DEL技术的新药研发成果、大型交易合作及从事DNA编码化合物库的公司也自这一时间节点开始密集出现。大型合作交易如Sanofi与DICE合同总金额23亿美元的新药研发合作。

天眼查的资料显示,李进博士为成都先导第一大股东,也是公司的创始人。出生于重庆酉阳的李进,是上世纪70年代中国恢复高考后的第二届高考考生。其大学毕业后去英国求学,一直在生物医药行业潜心钻研,曾任阿斯利康公司全球化合物科学总监。

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对于公司在科创板上市的打算,李进博士表示,生物医药是“科学+人才+资本”,同时还需要政策支持的特殊产业。研究一个新的药出来,需要漫长的时间,资本的耗费也很大。因此,这种公司在不同的阶段,往往需要资本的大力支持。与此同时,生物医药企业特别是做新药的企业,在长时间内很难实现盈利。现在有了科创板,对这种企业就打开了融资的窗口。

1992-2018年收录在pubmed中基于DNA编码化合物库技术的文献分类

成都先导本身似乎不存在资金和盈利问题。
公开资料显示,2015年,成都先导获得了钧天创投的天使轮投资;2016年,公司获得拾玉资本、渤溢基金、燕园创投A轮投资。2018年5月,成都先导获得了鼎晖投资领投的2.5亿元B轮融资,拾玉资本、渤溢基金、燕园创投在本轮融资中追加了投资。融资资金将主要用于进一步扩大DNA编码化合物库规模和技术提升,以及推进自主研发新药的临床开发。

据进一步统计,全球Top
20(按2016年销售额排名)的药企中,有19个通过外部合作或内部研发方式利用DNA编码化合物库技术布局新药研发。

李进博士认为,如果能够在科创板上市,对公司来说是一个很好的机会,为提升公司的品牌影响力有正面的作用,对长期投入的股东提供了回报的机会,“更多的是给公司提供了更大发展平台,未来使我们发展的步伐更大一点!”

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据李进博士透露,成都先导在积极地学习科创板的相关规则,公司也已做了一些前期的准备,“但具体什么时候上报,能不能上报,目前还难以明确。”

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一位接近成都先导的人士透露,成都先导或可以达到《上海证券交易所科创板股票上市规则》上市标准的第一条。

DNA编码化合物库技术赋能新药研发

科创板上市规则第一条内容为:“预计市值不低于人民币10亿元,最近两年净利润均为正且累计净利润不低于人民币5000万元,或者预计市值不低于人民币10亿元,最近一年净利润为正且营业收入不低于人民币1亿元。”(实习生杜晴对本文也有贡献)

传统的化合物库,受限于化合物合成成本高,存储空间要求大,筛选条件要求严苛及自动化程度要求高诸多限制,可供筛选的化合物库的容量往往在百万级。而先导化合物发现的重要条件就是需要有足够数量的化合物可供筛选。大型化合物库常需要经过数十年积累及大量持续的资金投入,对于中国致力于新药研发的公司,用常规方法建造一个数百万级的化合物库并非最佳选择。但科学家们追求更大化学空间的脚步从未停歇,并将目光聚集到了DNA编码化合物库技术领域。

每日经济新闻

RIP1抑制剂的发现就是DNA编码化合物技术应用的典型案例。

立项之初,葛兰素史克科学家Harris等分别使用基于荧光偏振筛选手段对内部包含40000化合物的激酶库进行筛选,同时使用高通量筛选技术对包含200万化合物的库进行筛选,均未得到理想的先导化合物。最后通过DNA编码化合物库技术对77亿化合物进行筛选,一次性得到了能够特异性与RIP1靶点结合并高效阻断TNF依赖的细胞通路的苗头化合物GSK481。在后续优化过程中,仅修改了杂环上两个原子后直接进入临床,目前该化合物处于II期临床研究。

相对于传统技术,DNA编码化合物库不仅能够触及更广阔的化学空间,由于对试剂需求量,硬件设施等要求相对更易实现,合成及筛选成本显著降低。

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相对于传统技术,DEL技术不仅在筛选化合物数量及成本上有优势,在筛选效率及时间上也有优势。

通常合成一个DNA编码化合物库仅需几周时间,筛选百亿级化合物仅需几个月,很大程度上缩短了新药发现周期。此外,该技术针对成熟靶点能够快速高效发现全新结构的化合物,避免低水平重复;针对传统认为小分子成药困难的靶点能够筛选到苗头化合物,例如PPI类靶点,IL17靶点;针对新兴靶点能够高效寻找到Starting
Point, 为快速开展后续研究抢占该领域先机提供可能。

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DNA编码化合物库技术能够针对传统靶点,具有挑战性的靶点及新兴靶点进行筛选并成功产生优质苗头化合物

Med. Chem. Commun., 2016,7, 1898-1909

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中国应对新药研发危机的策略

DNA编码化合物库技术是多学科高度整合的技术平台,永利网站网址,目前全球能够规模化对外提供基于DNA编码化合物库进行新药研发合作的主要有X-Chem、Nuevolution及HitGen(成都先导)。

其中,作为中国第一家基于DNA编码化合物库技术从事新药研发的生物技术公司,2015年至今,该公司公开了22个新药研发合作伙伴,其中不乏与辉瑞,默沙东等的不断扩大合作。

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成都先导部分公开合作伙伴(按合作时间排序)

数据来源:成都先导官网

全球范围内,据各公司网站等公开数据不完全统计,2015年至今,全球公开的基于DNA编码化合物库技术的新药研发合作数量为64个,成都先导合作数量占比34.4%,美国X-Chem占比25%,丹麦Nuevolution占比12.5%。

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2015-2018全球公开的基于DNA编码化合物库技术的合作分布

(全球公开交易总数量:64个)

DNA编码化合物库技术能够针对某个疾病机理,筛选到其他技术可能错过的优质先导化合物,保证了筛选的广度,提高了筛选的效率,为中国本土致力于新药研发的生物技术公司或转型中的传统药企在热门靶点或新兴靶点上布局、低成本高效进行新药研发提供了新的解决方案。

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结语:创新引领未来

新药研发的根本目的是在未满足治疗需求的疾病领域不断寻找到能够有效调控疾病靶点的新分子实体。虽然在与疾病漫长的斗争中,人类成功将许多恶性疾病转变成慢性病,许多慢性病被治愈,但这场战争远未结束,更加“顽固”的疾病随着科学技术的发展而被发现,成为影响人类生活质量的新威胁。

面对新的挑战,创新势在必行。

正如标题所抛出的问题,全球Top20的药企中有19个选择利用DNA编码化合物库技术布局新药研发,一方面证明了该技术在新药研发中的巨大潜力,另一方面也说明在严峻的挑战面前,即便是跨国药企,采用创新技术进行新药研发也是快速实现企业战略目标的重要手段。

参考文献

  1. Pharma is ‘getting lower returns on
    R&D’

  2. Integration of Lead Discovery Tactics
    and the Evolution of the Lead Discovery Toolbox

  3. Discovery of a First-in-Class Receptor
    Interacting Protein 1 (RIP1) Kinase Specific Clinical Candidate
    (GSK2982772) for the Treatment of Inflammatory Diseases

  4. How DNA-encoded libraries are
    revolutionizing drug discovery

  5. 成都先导药物开发有限公司官网

6.
礼来、阿斯利康等跨国药企在华研发到底行不行?这份调研告诉你答案

  1. Less is More: MNCs shift R&D models to
    catch China innovation

8.A new future for R&D? Measuring the
return from pharmaceutical innovation 2017

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